Extraíbles y lixiviables (E&L) en bolsas single-use: impacto en la seguridad del bioproceso y cumplimiento normativo

La adopción de los sistemas single-use (SUS, por sus siglas en inglés) ha simplificado la fabricación biofarmacéutica, pero introduce una variable que exige una gestión rigurosa: la liberación de sustancias químicas desde los materiales poliméricos hacia el producto. Este fenómeno, conocido como extraíbles y lixiviables (E&L), ha sido señalado por encuestas del sector como la principal barrera percibida para adoptar tecnologías de un solo uso y su control es hoy un requisito ineludible en cualquier proceso de pharmaceutical manufacturing.

Qué son los extraíbles y lixiviables (E&L) en bolsas single-use para bioprocesos

Los extraíbles son compuestos químicos liberados de un componente bajo condiciones analíticas deliberadamente forzadas (disolventes, temperatura o tiempo más agresivos que los de uso normal), mientras que los lixiviables son los que migran realmente al producto en condiciones de proceso habituales; no todo extraíble se convierte en lixiviable. La distinción entre extraíbles y lixiviables en sistemas single-use es operativa: el extraíble acota el universo de compuestos a vigilar, pero solo el lixiviable determina la exposición real del producto. Cuando estas sustancias persisten a lo largo del proceso y alcanzan el producto final, se denominan PERLs (process equipment-related leachables), término que agrupa cualquier impureza de origen polimérico capaz de interferir en el rendimiento del proceso o en la calidad del producto

Entre las sustancias más habituales en bolsas desechables para bioprocesos incluyen:

• Antioxidantes y sus productos de degradación

• Plastificantes y agentes deslizantes

• Pigmentos y estabilizantes

• Monómeros residuales

La revisión de los datos obtenidos mediante los estudios de E&L es el mecanismo mediante el cual los proveedores de SUS garantizan la seguridad de los polímeros y de las sustancias químicas empleadas en la fabricación de sus productos. Estos datos también representan la mejor herramienta para que los usuarios finales evalúen la idoneidad de un determinado componente SUS para su uso en sus procesos específicos de fabricación biofarmacéutica. Los datos obtenidos de los estudios de E&L proporcionados por los proveedores deben estar adecuadamente documentados, ser reproducibles y fácilmente interpretables, para permitir que las empresas biofarmacéuticas adopten un enfoque científico y basado en el riesgo al determinar si disponen de la información necesaria para presentar la documentación ante las autoridades reguladoras.

Cómo los E&L pueden afectar la calidad del producto y la viabilidad celular en el biorreactor

El impacto de los E&L depende del material polimérico del sistema single-use, de la concentración liberada y del punto del proceso donde se produce el contacto. En un biorreactor de un solo uso, los lixiviables procedentes del propio film o de los componentes en contacto con el cultivo pueden actuar como agentes citotóxicos o inhibidores del crecimiento celular, comprometiendo el rendimiento del lote.

Un segundo mecanismo de riesgo es la degradación de excipientes de la formulación en contacto con del sistema. El polisorbato 80 (PS80) es un caso representativo. Su degradación por hidrólisis y oxidación genera decenas de compuestos secundarios (aldehídos, ácidos carboxílicos, PEGs, peróxidos) cuyo perfil varía con el tiempo de almacenamiento y la temperatura. Esto añade una capa dinámica: el perfil de impurezas de un lote no es estático a lo largo del proceso. Un componente cualificado en un extremo del rango operativo no garantiza el mismo comportamiento en el otro.

Por último, algunos lixiviables pueden interaccionar directamente con la molécula terapéutica, complicando tanto la detección analítica del compuesto como la estimación del riesgo para el paciente. Por eso, la biocompatibilidad de cada componente del sistema de un solo uso debe tratarse como criterio de diseño desde el inicio, no como verificación posterior a la selección del material.

Del bioproceso al paciente: por qué la selección del material marca la diferencia

El riesgo de un componente single-use depende de su posición en la cadena de producción. Uno situado en la fase downstream, tras la última etapa de purificación (formulación, llenado final) concentra el mayor riesgo, porque ya no existe ninguna operación posterior capaz de eliminar o diluir el lixiviable antes de que llegue al producto. Los componentes de la fase upstream (banco celular, inóculo, expansión) cuentan con etapas de purificación intermedias que actúan como barrera adicional. Este criterio es clave para una selección de bolsas para bioprocesos bien fundamentada: no basta con evaluar el material en abstracto, hay que situarlo en el punto exacto donde se usará.

Por eso un componente cualificado para una indicación o vía de administración concreta no traslada automáticamente su perfil de seguridad a otro producto: el umbral de riesgo aceptable varía según la posología, el volumen de dosis y la vía de exposición del paciente. Cada evaluación de la seguridad de los lixiviables en el producto farmacéutico debe vincularse al caso específico, y no a un estándar genérico del material, lo que hace especialmente valioso contar con un mismo proveedor capaz de documentar el perfil de riesgo de sus componentes a lo largo de toda la cadena bajo un criterio homogéneo.

Marco normativo E&L en sistemas single-use: ISO 10993, guías de BioPhorum Operations Group e ICH Q3E

El marco regulatorio para sistemas de un solo uso no responde a una única norma, sino a la convergencia de varias referencias que se han ido consolidando en la última década y que abordan el problema desde ángulos distintos:

• ISO 10993-18 e ISO 10993-17: aunque nacieron para dispositivos médicos, ambas se aplican también a componentes single-use con esa consideración. La 18 establece el marco de identificación y cuantificación de sustancias liberadas por el material; la 17 (recientemente renombrada a Toxicological risk assessment of medical device constituents) define cómo derivar, a partir de esos datos, los límites tolerables de exposición para el paciente, el mismo razonamiento que sustenta el concepto de Analytical Evaluation Threshold (AET).

• BioPhorum Operations Group (BPOG): esta guía sectorial aporta el criterio para decidir cuánto rigor aplicar a cada componente. Su modelo de riesgo pondera factores como la posición del material en el proceso, la temperatura y la duración de exposición, o la relación superficie-volumen, para clasificar cada componente en riesgo bajo, medio o alto y determinar el nivel de cualificación exigible.

• ICH Q3E: actualmente en desarrollo como guía armonizada internacional, su objetivo es unificar bajo un único marco lo que hoy se gestiona de forma dispersa entre USP, guías sectoriales y prácticas internas de cada compañía, alineándose con los principios de gestión de riesgo de ICH Q9 y reforzando el cumplimiento del GMP Annex I en sistemas single-use allí donde ambos marcos se solapan.

Criterios para seleccionar bolsas single-use con bajo perfil de E&L en fabricación de productos farmacéuticos

La selección de bolsas para bioprocesos no puede resolverse comparando fichas técnicas de polímeros: dos materiales aparentemente equivalentes pueden tener perfiles de E&L muy distintos según el proveedor, el proceso de fabricación del propio componente o el método de esterilización empleado. Trasladar el marco normativo a una decisión de compra concreta exige varios criterios simultáneos:

• Evidencia de bajo riesgo en las etapas críticas. Un perfil de extraíbles aceptable en general puede seguir siendo un riesgo relevante en formulación o llenado final, donde ya no hay operación posterior que depure el lixiviable. La evaluación debe hacerse en el punto exacto de uso.

• Documentación que permita recalcular el Analytical Evaluation Threshold (AET) según el producto real. Un dato válido para un producto no lo es automáticamente para otro con distinta posología o vía de administración; el proveedor debe aportar la información necesaria para recalcular el umbral en cada caso.

• Trazabilidad a nivel de componente individual, no solo a nivel de ensamblaje. En sistemas complejos, cada pieza debe poder identificarse y cualificarse por separado, para no tener que repetir todo el estudio si cambia un solo componente.

En conjunto, estos criterios trasladan la selección de bolsas para bioprocesos de una decisión de material a una decisión de proceso completo: en qué punto se usa, con qué producto y cuál es su trazabilidad.

En Bexen Bioservices contamos con soluciones diseñadas para minimizar el riesgo de E&L a lo largo de toda la cadena de bioproceso, incluyendo bolsas en configuraciones 2D y 3D, assemblies y manifolds configurables, y sistemas de llenado automatizados compatibles con criobolsas y viales criogénicos de sistema cerrado. Además, proporcionamos la documentación técnica necesaria para respaldar la evaluación de riesgos del cliente y facilitar su justificación documental.

Si estás evaluando la selección de sistemas single-use para tu proceso, hablemos.

Referencias 

BioPhorum Operations Group. Best practices guide for evaluating leachables risk from polymeric single-use systems used in biopharmaceutical manufacturing [Internet]. Sheffield: BioPhorum Operations Group; 2021 [citado 14 de julio de 2026]. Disponible en: https://www.biophorum.com/download/best-practices-guide-for-evaluating-leachables-risk-from-polymeric-single-use-systems/

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